通過與北京生命科學(xué)研究所柴繼杰博士研究室等單位合作，我?；瘜W(xué)系常俊標(biāo)教授及所指導(dǎo)的博士生王強(qiáng)合作完成題目為“Crystal structure of the FTO protein reveals basis for its substrate specificity”的文章2010年4月7日在國際重要期刊《Nature》雜志上發(fā)表。對肥胖相關(guān)基因FTO在體內(nèi)的功能及其對底物選擇性研究取得了重要突破。論文的發(fā)表標(biāo)志著我校在該研究領(lǐng)域達(dá)到了國際領(lǐng)先水平。

肥胖對人類健康有著重要的影響，人們利用全基因掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn)FTO基因（FaT mass and Obesity associated）與肥胖密切相關(guān)。隨著對FTO基因功能研究的深入，生物信息學(xué)研究預(yù)測FTO基因編碼一種依賴二價鐵和酮戊二酸的一種雙加氧酶，其底物主要是單鏈核酸上3-甲基化修飾的胸腺嘧啶或尿嘧啶。但是對其底物特異性選擇的分子機(jī)理還不清楚。文章表達(dá)了人源FTO基因的蛋白，通過不同片段克隆與結(jié)晶條件的篩選，最終，利用NOG（一種α-酮戊二酸類似物，能與FTO結(jié)合但是酶反應(yīng)不能進(jìn)行）替代α-酮戊二酸獲得了FTO蛋白與3-甲基化胸腺嘧啶核苷復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。對結(jié)構(gòu)的分析發(fā)現(xiàn)FTO基因N末端具有典型的依賴二價鐵和酮戊二酸的一種雙加氧酶特征外，結(jié)合生化實(shí)驗(yàn)，也揭示了FTO基因所獨(dú)有的重要信息。另外，結(jié)構(gòu)與生化實(shí)驗(yàn)顯示FTO 對3-甲基化修飾的U比T活性更強(qiáng)，表明在體內(nèi)的生理?xiàng)l件下，甲基化的單鏈RNA可能是FTO的生理底物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果也對FTO體內(nèi)的功能方式有提示意義。因?yàn)轶w內(nèi)甲基化的T很少。而3-甲基化修飾的U存在于核糖體等RNA中，結(jié)合其主要結(jié)合單鏈核酸的特性，表明FTO在體內(nèi)可能通過影響修飾的核糖體的穩(wěn)定性等來影響脂肪代謝，從而引起肥胖。同時，復(fù)合物的結(jié)構(gòu)也為設(shè)計(jì)通過干擾FTO的酶活性的小分子抑制劑提供了基礎(chǔ)。為我國研制開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)治療肥胖癥的藥物指明了方向。該項(xiàng)研究工作得到了國家杰出青年科學(xué)基金、國家科技部863計(jì)劃、973計(jì)劃和河南省科技廳等單位的資助。

?？?biāo)教授長期從事藥物合成化學(xué)的研究，先后承擔(dān)國家杰出青年科學(xué)基金項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、國家科技攻關(guān)項(xiàng)目、國家863項(xiàng)目、國家973前期研究項(xiàng)目、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才計(jì)劃項(xiàng)目、河南省杰出青年基金等多項(xiàng)項(xiàng)目；獲得授權(quán)發(fā)明專利15項(xiàng)，其中國際專利2項(xiàng)，申請發(fā)明專利13項(xiàng)；做為主持人先后獲得國家科技進(jìn)步二等獎一項(xiàng)，河南省科技進(jìn)步一等獎一項(xiàng)，河南省科技進(jìn)步二等獎三項(xiàng)；發(fā)表學(xué)術(shù)論文113篇，其中SCI收錄文章76篇。鄭州大學(xué)版權(quán)所有，禁止非法轉(zhuǎn)載！2020-06-15 12:40:37