近日，鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院納米酶醫(yī)學(xué)研究中心閻錫蘊(yùn)院士團(tuán)隊(duì)在Nano Today雜志在線發(fā)表了鐵蛋白新型藥物載體的最新研究成果，該文揭示了鐵蛋白藥物載體表面存在藥物通道，為鐵蛋白藥物臨床轉(zhuǎn)化奠定了理論基礎(chǔ)。

鐵蛋白是天然存在于人體細(xì)胞中的儲(chǔ)鐵蛋白，在人體內(nèi)的鐵平衡和細(xì)胞抗氧化中起著關(guān)鍵作用。鐵蛋白具有獨(dú)特的殼核結(jié)構(gòu)，外殼直徑12nm，由24 個(gè)蛋白亞基自組裝形成，內(nèi)腔直徑8nm，可以裝載治療藥物。在前期工作中，本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)人重鏈鐵蛋白識(shí)別腫瘤標(biāo)志分子轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR1）（Nature Nano, 2012），進(jìn)而賦予了鐵蛋白新型藥物載體功能（PNAS, 2014），并提出了鐵蛋白藥物載體（Ferritin drug carrier，F(xiàn)DC）新概念（JCR, 2019）。FDC如同抗體偶聯(lián)藥物（ADC）一樣，通過其對(duì)受體的特異識(shí)別功能將負(fù)載的小分子藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥[瘤組織；但與ADC相比，具有藥物裝載能力、熱穩(wěn)定性和易生產(chǎn)性等屬性上的優(yōu)勢(shì)。然而，此前有關(guān)FDC的載藥機(jī)理尚不明確。

在該項(xiàng)工作中，研究人員通過鐵蛋白晶體結(jié)構(gòu)分析，進(jìn)行突變體設(shè)計(jì)與載藥的相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)藥物進(jìn)入鐵蛋白內(nèi)腔是通過特定的通道。該通道是位于鐵蛋白表面二重對(duì)稱軸處的柔性區(qū)域，由第89-92位及其附近的氨基酸殘基組成的。有趣的是，該藥物裝載通道的“開關(guān)”受溫度調(diào)控。在溫度高于60 ℃條件下，89-92位氨基酸殘基擺動(dòng)遠(yuǎn)離二重軸位置，此時(shí)通道處于“打開”狀態(tài)，藥物從此處進(jìn)入鐵蛋白內(nèi)腔。研究人員基于這一發(fā)現(xiàn)，通過溫度調(diào)節(jié)將阿霉素藥物裝載到鐵蛋白內(nèi)腔，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該鐵蛋白藥物的穩(wěn)定性、安全性和抗腫瘤效果優(yōu)異。有意義的是，該藥物通道對(duì)于小分子藥物具有普適性，利用該通道也可以裝載順鉑、奧沙利鉑、表阿霉素等其他小分子藥物。

鄭州大學(xué)為論文第一署名單位和通訊單位，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院青年教師江冰博士和中國科學(xué)院納米酶工程實(shí)驗(yàn)室的陳雪暉博士為本文的共同第一作者，鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/中國科學(xué)院納米酶工程實(shí)驗(yàn)室閻錫蘊(yùn)院士和范克龍教授為本文的共同通訊作者。該項(xiàng)目還獲得國家自然科學(xué)基金和科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目等基金支持。

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013220301171鄭州大學(xué)版權(quán)所有，禁止非法轉(zhuǎn)載！2020-10-24 09:29:04