近日，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊建軍教授帶領(lǐng)的認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)研究團(tuán)隊(duì)和南京大學(xué)石云教授團(tuán)隊(duì)、南京市婦幼保健醫(yī)院許爭(zhēng)峰主任團(tuán)隊(duì)合作的研究成果，以題為“Enhancing GluN2A-type NMDA receptors impairs long-term synaptic plasticity and learning and memory”的論文在精神病學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry，Nature 子刊）在線發(fā)表。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)部楊建軍教授為共同通訊作者，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院為通訊單位。

腦內(nèi)神經(jīng)信號(hào)在神經(jīng)元之間的交換依賴于谷氨酸及其受體。突觸前神經(jīng)元釋放的信號(hào)分子谷氨酸結(jié)合并激活突觸后膜的NMDA型谷氨酸受體，引起神經(jīng)突觸的強(qiáng)度變化，這種細(xì)胞反應(yīng)稱為突觸可塑性。在腦內(nèi)，NMDA受體2型亞單位主要分為GluN2A和GluN2B兩種類型，在通道動(dòng)力學(xué)上有所不同。該課題組在一個(gè)智力發(fā)育遲緩的兒童發(fā)現(xiàn)了GluN2A的一個(gè)罕見突變(K879R)，即879位點(diǎn)的賴氨酸（K）突變成了精氨酸（R），該突變不改變GluN2A受體的通道性質(zhì)，但是破壞了KKK879-881的賴氨酸三聯(lián)體介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號(hào)，促進(jìn)GluN2A受體的上膜運(yùn)輸。

為進(jìn)一步證實(shí)該突變是否以及如何導(dǎo)致認(rèn)知障礙，課題組制作了GluN2A_K879R的突變敲入小鼠的基因組，模擬病人的基因突變。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)突變小鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力下降，伴GluN2A在神經(jīng)元細(xì)胞膜和突觸上的表達(dá)和功能增強(qiáng)，而GluN2B表達(dá)互補(bǔ)性減弱，導(dǎo)致突觸可塑性的損害。然而，GluN2A受體突觸表達(dá)增強(qiáng)，LTP反而減弱，這個(gè)現(xiàn)象和過(guò)去藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)GluN2A抑制劑損傷LTP相悖；作者推測(cè)，突觸上的GluN2B受體減弱是LTP和LTD損害的關(guān)鍵因素，是該病患智力發(fā)育遲緩的內(nèi)在原因。

該研究揭示了谷氨酸受體突變損害認(rèn)知的新機(jī)制，對(duì)GluN2A和GluN2B受體在突觸可塑性中的作用提出了新的見解。

該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重大專項(xiàng)項(xiàng)目等基金支持。

全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41380-022-01579-7