肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中大約85%是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，其5年生存率僅為15%。近年來，肺癌的臨床治療手段日益豐富并取得了巨大進(jìn)步，尤其是靶向治療使肺癌患者獲益良多，但對(duì)靶向治療藥物的耐藥是目前肺癌臨床治療中最常見也是最迫切有待解決的難題。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）已廣泛應(yīng)用于人非小細(xì)胞肺癌靶向治療，而EGFR-TKIs的獲得性耐藥仍是肺癌有效治療的主要障礙，新的耐藥機(jī)制目前還有待進(jìn)一步闡明。

日前，鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)院江秉華教授團(tuán)隊(duì)在非小細(xì)胞肺癌耐藥的研究方面取得了新進(jìn)展。其研究成果以題為“Elevated NOX4 promotes tumorigenesis and acquired EGFR-TKIs resistance via enhancing IL-8/PD-L1 signaling in NSCLC”的論文發(fā)表在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Drug Resistance Updates上。

該項(xiàng)研究揭示了NADPH氧化酶4（NOX4）在非小細(xì)胞肺癌獲得性EGFR-TKIs耐藥病人腫瘤組織中高表達(dá)，并與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)，通過激活NOX4，可使轉(zhuǎn)錄因子YY1、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和免疫抑制因子細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）這一信號(hào)通路依次被點(diǎn)亮，進(jìn)而誘發(fā)EGFR-TKIs耐藥，揭示了NOX4和YY1在獲得性EGFR-TKIs耐藥發(fā)生過程中起著至關(guān)重要的調(diào)控作用。IL-8和PD-L1是NOX4調(diào)控EGFR-TKIs耐藥和免疫失調(diào)的兩個(gè)下游靶點(diǎn)，這些分子可能作為未來克服EGFR-TKIs耐藥新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。此外，NOX4抑制劑GKT137831與EGFR-TKIs聯(lián)合使用顯著提高抗腫瘤效果，可協(xié)同抑制細(xì)胞增殖和腫瘤生長，增加細(xì)胞凋亡并逆轉(zhuǎn)EGFR-TKIs治療耐藥。

江秉華教授和邱建閣副教授是該論文的共同通訊作者，鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院劉文靜副主任醫(yī)師和王琳副教授為共同第一作者。本研究受到國家自然科學(xué)基金和河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持，并得到了鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的支持。