癌癥是威脅人類生命和健康的重要疾病，胃癌在所有癌癥類型中致死率第二，五年生存率不足30%。在中國(guó)，胃癌的發(fā)病率尤其高，臨床用于治療胃癌的手段除了手術(shù)、放療、化療之外還有靶向治療，但針對(duì)胃癌的靶向治療只有VEGFR-2、HER2和PD-1等靶點(diǎn)，因此，發(fā)現(xiàn)新的有效的治療靶點(diǎn)及針對(duì)該靶點(diǎn)的抑制劑具有重要意義。近日，鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院董子鋼教授和劉康棟教授在生物醫(yī)學(xué)1區(qū)雜志《Theranostics》上發(fā)表論文，報(bào)道了用于胃癌的新的治療靶點(diǎn)及相應(yīng)的抑制劑，在胃癌細(xì)胞水平和小鼠病人異種移植瘤中均獲得較好的結(jié)果，有望向臨床轉(zhuǎn)化。董子鋼教授和劉康棟教授為文章的共同通訊作者，其博士研究生劉慧為文章的第一作者，鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李智教授和張成娟教授共同參與了本項(xiàng)研究。

細(xì)胞周期素依賴激酶（Cyclindependent kinases, CDKs）家族在病因?qū)W和腫瘤學(xué)中扮演著重要的角色，其抑制劑也被逐漸開(kāi)發(fā)用于癌癥的靶向治療。家族中共有20個(gè)成員（CDK1-CDK20），CDK12 是成員之一，調(diào)控細(xì)胞增殖，分化和生存，越來(lái)越多的研究表明CDK12在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，但并沒(méi)有基于胃癌的研究，也沒(méi)有FDA批準(zhǔn)的藥物可以作為CDK12的抑制劑。

在此項(xiàng)研究中，研究人員首先利用免疫組化檢測(cè)病人胃癌中CDK12的表達(dá)水平，結(jié)果顯示與癌旁組織相比，CDK12在胃癌組織中高表達(dá)。在胃癌細(xì)胞中敲減CDK12 能夠顯著抑制細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)，細(xì)胞移植瘤和病人異種移植瘤的小鼠模型均驗(yàn)證了CDK12可能是胃癌治療的新靶標(biāo)。為了進(jìn)一步揭示其詳細(xì)的作用機(jī)制，研究人員利用質(zhì)譜分析和免疫共沉淀發(fā)現(xiàn)了CDK12可以和PAK2相結(jié)合，PAK2是PAK家族成員，體外和體內(nèi)的結(jié)果均表明PAK2在胃癌的進(jìn)程中起著重要的作用，可以作為胃癌的治療靶點(diǎn)。激酶實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示了CDK12能夠磷酸化PAK2的蘇氨酸134和169位點(diǎn)從而激活MAPK信號(hào)通路，細(xì)胞水平和小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均驗(yàn)證了該分子機(jī)制。利用計(jì)算機(jī)分子對(duì)接模擬發(fā)現(xiàn)了潛在的CDK12的抑制劑，并在胃癌細(xì)胞和異種移植瘤模型中進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示，鹽酸丙卡特羅能夠作為CDK12的抑制劑顯著抑制癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)。

該研究基于癌癥的精準(zhǔn)治療理念，提出了用于胃癌的新的治療靶點(diǎn)和抑制劑，并闡述了其詳細(xì)的分子機(jī)制，同時(shí)在細(xì)胞水平和動(dòng)物試驗(yàn)中均取得令人振奮的結(jié)果。這為未來(lái)臨床上治療胃癌提供了新的思路和策略。

原文鏈接：http://www.thno.org/v10p6201.htm