2021年11月1日 河南日報(bào) 第1版及4版

科技高峰的攀登者

“山再高，往上攀，總能登頂；路再長，走下去，定能到達(dá)?！?/p>

——題記

本報(bào)記者 董林 柯楊 李曉敏

10月28日，北京。

第六屆全國杰出專業(yè)技術(shù)人才表彰會(huì)召開，各行各業(yè)入選的93位專家中，來自河南的藥物研發(fā)專家?？?biāo)教授赫然在列。

潮水般的祝福還在耳邊回響，常俊標(biāo)已然沉浸到阿茲夫定的世界。幾天前，阿茲夫定作為全球第一個(gè)雙靶點(diǎn)抗艾滋病創(chuàng)新藥，亮相國家“十三五”科技創(chuàng)新成就展。它的問世，標(biāo)志著在艾滋病治療領(lǐng)域，中國第一個(gè)核苷類創(chuàng)新藥誕生了！不僅如此，初步臨床研究結(jié)果顯示，阿茲夫定在治療新冠肺炎上也效果顯著，作為“科技抗疫”的最新成果，正在國內(nèi)外進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

這位河南土生土長的科學(xué)家，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)耗時(shí)18年，又一次實(shí)現(xiàn)了“從0到1”的突破，為創(chuàng)新藥版圖嵌上一顆明亮的新星。

這群矢志自主創(chuàng)新的攀登者，穿越坎坷走過荊棘，直至在創(chuàng)新藥研發(fā)的頂峰，留下河南人的身影。

“這條路‘九死一生’”

?？?biāo)，男，1963年10月生，河南滑縣人，二級(jí)教授，國家杰出青年科學(xué)基金獲得者，全國杰出專業(yè)技術(shù)人才……

冷靜克制的簡介背后，凝結(jié)著一段段不為人知的故事。這故事，要從鄭州大學(xué)東南角那棟白色小樓講起。

2006年，時(shí)任鄭州大學(xué)副校長的?？?biāo)，籌建了“新藥創(chuàng)制與藥物安全性評價(jià)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心”。這是河南第一家藥物研發(fā)專業(yè)實(shí)驗(yàn)室，全部空間位于小樓3樓，一處大約1000多平方米的所在。

就是在這里，?？?biāo)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出3個(gè)創(chuàng)新藥——抗艾滋病新藥阿茲夫定，治療腦血管疾病新藥布羅佐噴鈉，治療非小細(xì)胞肺癌新藥哆希替尼。

3個(gè)創(chuàng)新藥，意味著什么呢？

我國醫(yī)藥領(lǐng)域科技水平雖然取得了長足發(fā)展，但目前仍是仿制藥大國，真正的創(chuàng)新藥少之又少。就像一座金字塔，占比最大的塔基被各類仿制藥占據(jù)，最耀眼的塔尖，則屬于自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，即原研藥。權(quán)威數(shù)據(jù)顯示，2017年至2020年，我國批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥只有41個(gè)。

新藥研發(fā)，一直被視為風(fēng)險(xiǎn)大、耗時(shí)長的技術(shù)研究領(lǐng)域。從國際同類經(jīng)驗(yàn)來看，一款創(chuàng)新藥的誕生，通常要花上十幾年，耗資可達(dá)數(shù)十億美元。其背后，集納了藥物設(shè)計(jì)、藥物合成、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)、安全性實(shí)驗(yàn)、Ⅰ—Ⅲ期臨床試驗(yàn)等諸多環(huán)節(jié)。任何一個(gè)環(huán)節(jié)出了問題，都意味著研發(fā)陷入停滯，甚至宣告失敗。

出成果已經(jīng)很難，要把成果“變現(xiàn)”，跨越“死亡之谷”，難上加難。在“圈內(nèi)人”眼中，窮其一生搞研究，能有一個(gè)創(chuàng)新藥上市，足慰平生。

這路途不僅漫長，而且險(xiǎn)峻，攀爬得越高，需要闖過的關(guān)卡就越多。

7年前，布羅佐噴鈉以4500萬元的價(jià)格，轉(zhuǎn)讓給浙江一家有實(shí)力的藥業(yè)公司，創(chuàng)造了鄭州大學(xué)單項(xiàng)專利成果轉(zhuǎn)讓的最高紀(jì)錄。

但阿茲夫定就沒這么順利了。技術(shù)轉(zhuǎn)讓后，由于多種條件、特別是資金方面的限制，各個(gè)環(huán)節(jié)被無奈拖長。生怕成果“夭折”，?？?biāo)團(tuán)隊(duì)選擇和企業(yè)堅(jiān)定站在一起，艱難完成一系列試驗(yàn)工作。

“好不容易生下一個(gè)健康寶寶，還要看他一路升級(jí)打怪，直到長大成人?！背？?biāo)如此開玩笑。

河南省科學(xué)院高新技術(shù)研究中心研究員余學(xué)軍，是?？?biāo)的老搭檔。2005年兩人要去省外某藥物安評中心，為阿茲夫定作安全性評價(jià)，結(jié)果對方一口要價(jià)100多萬元。

當(dāng)時(shí)項(xiàng)目啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)不過15萬元。100多萬元，無疑是個(gè)天文數(shù)字！

研究一度陷入困頓。他們盡可能開源節(jié)流,一面四處籌錢，一面找人幫忙，想辦法去“蹭”實(shí)驗(yàn)室，克服重重困難，繼續(xù)推進(jìn)研究。

一階一階，一步一步。于無路中尋路，在難題中解題。

“這條路不是‘九死一生’，而是‘九十死一生’。絕大多數(shù)人跋涉一輩子，也沒有抵達(dá)一次山頂?！庇鄬W(xué)軍感慨地說。

“做藥容不得一點(diǎn)私心雜念”

白色的小樓，四周草木蔥蘢，仿佛能過濾掉一切雜音喧囂。安靜的氛圍與?？?biāo)反復(fù)提到的那些話，莫名契合。

“藥是用來挽救人的生命的，是一種特殊商品。”

“搞藥的必須人靜、心靜，不能有私心雜念，不然就會(huì)偏離初衷。”

獲取專利前、獲準(zhǔn)上市前，絕不能為某種利益提前公布成果——20多年來，團(tuán)隊(duì)里的人有往有來，但誰都知道，這是跟?？?biāo)做研究的底線。

“每一個(gè)選擇藥學(xué)專業(yè)的人，都應(yīng)該問問自己，能做到以社會(huì)需要為己任嗎？是發(fā)自內(nèi)心地喜歡嗎？”

這句話，?？?biāo)從上學(xué)時(shí)的傾聽者，變成現(xiàn)在的發(fā)問者。

只有真正喜歡，才能抵御枯燥和疲憊。

只有常懷醫(yī)者仁心，才能許身一次就是一輩子。

1982年，?？?biāo)從滑縣農(nóng)村考上河南大學(xué)，攻讀有機(jī)化學(xué)專業(yè)。盡管上大學(xué)后才第一次見到火車，他卻沒工夫?qū)ν饷娴氖澜缌鬟B忘返，整日泡在教室、圖書館里。全年級(jí)120多名學(xué)生，拿獎(jiǎng)學(xué)金的不過幾個(gè)人，但每年都有他。

大學(xué)畢業(yè)后，好幾家單位想要他，他選擇了繼續(xù)攻讀。先是考上河南省科學(xué)院化學(xué)研究所，攻讀理學(xué)碩士，隨后又拿下中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院）藥物研究所博士學(xué)位，并成為美國佐治亞大學(xué)藥學(xué)院的博士后。

“桃三杏四梨五年，想吃白果一百年”，從小聽熟了老話兒的農(nóng)村娃知道，那梨樹長得雖然慢，一旦到了豐產(chǎn)期，卻一發(fā)不可收拾，果子結(jié)得又大又多。

靜，靜。再靜一些。

鄭大的小白樓，是他十幾年來待得比家還多的地方。盡管6年前就任河南師范大學(xué)校長，但他一有空就會(huì)回來，指導(dǎo)并帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)做實(shí)驗(yàn)。

只要不出差開會(huì)，每周六、周日都泡在實(shí)驗(yàn)室；早上8點(diǎn)前到，晚上7點(diǎn)后離開——這樣的生活他堅(jiān)持了很多年。

做實(shí)驗(yàn)是他這輩子的最大愛好，也是唯一愛好。累了就下樓散步，眉湖潺潺，鳥鳴啾啾，多少思路上的小疙瘩，在一天一萬多步的行走中，捋順了，解開了。

攀登科學(xué)高峰沒有捷徑可走。平時(shí)說話音調(diào)不高、相當(dāng)溫和的他，聽到“學(xué)霸”“藥神”之類的稱呼，立刻皺起眉頭：

“搞科研哪有啥神不神？動(dòng)手去做永遠(yuǎn)排在第一位?！?/p>

常俊標(biāo)讀博士時(shí)，師從我國著名藥物化學(xué)家謝晶曦。謝老師今年97歲了，自打退休后，在90歲之前的那些年，每年都要來一趟鄭州，一待就是20多天。晚上住在常俊標(biāo)家，白天一頭扎進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)指導(dǎo)“徒子徒孫”們做實(shí)驗(yàn)，討論學(xué)術(shù)問題。

這些科學(xué)家身上的簡單純粹，有時(shí)讓人哭笑不得。

大年初一，?？?biāo)和遠(yuǎn)在德國的國際著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家柴繼杰通電話。視頻接通后，倆人一句拜年的話兒都沒有，打個(gè)招呼就開始討論課題進(jìn)度。

常俊標(biāo)的妻子祁秀香記得很清楚，這么多年，夫妻倆一起旅游的機(jī)會(huì)，一共有3次，這3次都是專家人才受邀參加的“強(qiáng)制性旅游”，并且按規(guī)定，要攜家屬休假。

“對他們來說，無非是換個(gè)地方搞研究罷了?！逼钚阆阈χf，別人到景區(qū)一般都是看哪兒值得逛，丈夫卻是先找會(huì)議室，約上一幫同行討論課題。

吃穿上他一點(diǎn)都不講究，甚至簡單得有些過分。有的衣服洗太多，領(lǐng)子袖口都搓?duì)€了，喊他去買，他總說沒時(shí)間。祁秀香只好拿舊衣服作比對，同一個(gè)樣式一次買幾件。

即使是現(xiàn)在，一個(gè)人在住處時(shí)，他最常做的“快餐”，依然是按老家做法，攪上一碗玉米面糊涂。有時(shí)回到鄭州，最想吃的，還是他80多歲的老娘親手包的餃子。

愛笑的祁秀香有時(shí)也會(huì)“委屈”，丈夫本來是家里的老大，自理能力很強(qiáng)，結(jié)婚后自己卻成了家里的頂梁柱，被迫學(xué)會(huì)好多東西。

沒辦法啊，他要想的事兒太多了。團(tuán)隊(duì)里30多個(gè)人，每個(gè)人的研究進(jìn)展他都一清二楚。學(xué)生報(bào)的數(shù)據(jù)，幾個(gè)月后他還能脫口而出。

“只有簡單純粹，才能保持那份專注和熱情吧?！逼拮悠鋵?shí)最理解他。

“他教會(huì)我們?yōu)檎胬慝I(xiàn)出一切”

從本質(zhì)上看，創(chuàng)新是追求真理的過程。

對于創(chuàng)新藥研發(fā)，藥物設(shè)計(jì)與合成就是創(chuàng)新的第一步。?？?biāo)把這“萬里長征第一步”比喻成“串聯(lián)”，意思是說每個(gè)環(huán)節(jié)都重要，每個(gè)問題都繞不過去，每一步都是下一步的基礎(chǔ)和前提：

“一旦邁出這第一步，就只能奔想要的結(jié)果去，停不下來，也回不了頭。”

自然界的奇妙令人驚嘆！人們已知的化學(xué)元素不過百余種，但在方寸之間的實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，它們跳躍騰挪、交織錯(cuò)落，能變幻出無盡形態(tài)。從那些五顏六色極具對稱美的精靈中，篩選出想要的那一個(gè)，這種尋覓和收獲，能帶給人莫大的快樂。

然而，這個(gè)過程本身，就意味著一次次嘗試，一次次重來。大多數(shù)時(shí)候，科研人員很難得到想要的結(jié)果。阿茲夫定研究過程中，就曾合成幾千個(gè)化合物，開展了無數(shù)次實(shí)驗(yàn)。把這龐大的數(shù)字溶解到18年的研究旅程里，每一步都浸透著汗水的咸澀。

有的反應(yīng)耗時(shí)長，需要不眠不休盯著。怕年輕人瞌睡多，?？?biāo)通常讓他們盯前半夜，自己定好鬧鐘，接手后半夜。

一開始，阿茲夫定研究團(tuán)隊(duì)只有幾個(gè)人，跟?？?biāo)大學(xué)同班同專業(yè)的祁秀香，常常扮演隨時(shí)頂上的助手角色。

更常見的是實(shí)驗(yàn)失敗，但趕路的人沒有時(shí)間沮喪。“在常老師訓(xùn)練下，大家早就形成了條件反射，遇到問題馬上去找原因，直到想出新辦法去解決?！编嵵荽髮W(xué)有機(jī)化學(xué)博士孟勇剛說。

絕頂常常隱藏在云霧中。即使陷在跌倒—爬起—再跌倒的迷陣?yán)?，也要瞄?zhǔn)目標(biāo)，一次次重振精神往上爬。

有時(shí)科研人員甚至需要“自討苦吃”。阿茲夫定進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)藥物的量效關(guān)系不太明顯，需要進(jìn)一步研究其作用機(jī)制，看看藥物在人體內(nèi)的實(shí)際分布情況。為了盡快拿到結(jié)果，常俊標(biāo)決定自主招募受試志愿者，他自己第一個(gè)報(bào)了名。

祁秀香一開始有點(diǎn)擔(dān)心，但她太了解?？?biāo)了，這個(gè)人不光有主見還很倔，一旦下定決心，九頭牛都拉不動(dòng)。

“我也報(bào)！”

“算我一個(gè)！”

包括孟勇剛、鄭州大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院教授宋傳軍及已經(jīng)退休的老教授王慶端在內(nèi)，8名實(shí)驗(yàn)室成員報(bào)了名。常俊標(biāo)的弟媳、侄子也都自愿參加。12個(gè)名額很快就報(bào)滿了。

就這樣，通過科研倫理評定及全面體檢后，在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心，受試者們口服阿茲夫定，通過服藥前后血液中藥物濃度分析結(jié)果對比，進(jìn)一步得出結(jié)論：

阿茲夫定能靶向分布于人外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs），單次用藥后活性代謝物有效維持4—5天；單個(gè)核細(xì)胞靶向系數(shù)是另一種常用藥物的140多倍。

這一結(jié)論，為阿茲夫定作為長效口服抗病毒藥物，提供了可靠依據(jù)，也對臨床試驗(yàn)結(jié)果給予了合理解釋。

“為了真理獻(xiàn)出一切。常老師是這么要求的，我們也是這么做的。”孟勇剛說。

“我想講一個(gè)關(guān)于創(chuàng)新和堅(jiān)持的故事”

宋傳軍始終記得10年前那一幕。

春節(jié)前的一天，布羅佐噴鈉研發(fā)團(tuán)隊(duì)十幾位主要成員，聚在實(shí)驗(yàn)室一張白色桌子旁開會(huì)。

當(dāng)時(shí)氣氛凝滯，跟那天的溫度一樣，能把人凍成硬邦邦的一團(tuán)。

就在這次碰頭會(huì)前，研發(fā)陷入僵局——做出來的藥物水溶性不好，在體內(nèi)很難吸收，生物利用度低。滴劑、膠囊，大家嘗試把藥物做成各種制劑，能想的辦法都想了，能做的努力都做了，依然解決不了問題。

討論了幾個(gè)小時(shí)，還是沒有結(jié)果。幾乎所有人都認(rèn)為，沒路了，失敗了。

十幾年的研究就這樣放棄，著實(shí)舍不得。一定還有路子，只是暫時(shí)沒有找到。常俊標(biāo)兩道粗眉擰在一起，看大家都不說話了，他大手一揮：“再堅(jiān)持半年！”

做成鉀鹽，不就解決水溶性問題了？受一款同類藥物啟發(fā)，常俊標(biāo)提出了新思路。

然而研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這樣做雖然水溶性問題解決了，但又遇上了新困難：做出來的合成物穩(wěn)定性極低，得不到結(jié)晶。

“鉀鹽不行，做成鈉鹽怎么樣？”?？?biāo)突然提出一個(gè)大膽設(shè)想。

“這怎么行？治療血栓的藥哪有做成鈉鹽的？”“鈉離子高會(huì)升高血壓，腦?；颊吆喜⒏哐獕汉芪ｋU(xiǎn)，這樣做不是違背常識(shí)嗎？”

……

提議立刻遭到反駁。

“跟日常飲食攝入相比，從藥物攝取的鈉鹽劑量小多了，安全性能夠保證。試試！”?？?biāo)堅(jiān)持。

大約3個(gè)月后，柳條綻綠的時(shí)節(jié)，瓶頸終于被突破。這一回，藥物的安全性、溶解性、穩(wěn)定性都實(shí)現(xiàn)了，成功了！

意志堅(jiān)定、敢于創(chuàng)新，這是宋傳君最佩服?？?biāo)的地方。這些年來實(shí)驗(yàn)室“鳥槍換炮”，買了新會(huì)議桌，但當(dāng)年那張簡陋的白桌子，宋傳君一直舍不得扔。每一屆學(xué)生來了，他都會(huì)帶他們?nèi)プ呃任黝^看它，摩挲著漆面斑駁的桌沿，講起這個(gè)關(guān)于創(chuàng)新和堅(jiān)持的故事。

“不是因?yàn)橛邢Ｍ艌?jiān)持，而是因?yàn)閳?jiān)持才看到希望?！背？?biāo)說，這是他20多年研究體會(huì)的一句濃縮。

難離故土，故土難離

2015年，隨著我國藥品監(jiān)管改革發(fā)出“第一槍”，創(chuàng)新的光被點(diǎn)亮了。漸漸地，光越來越強(qiáng)，越來越多攀登者聚攏而來。

在此之前很多年，“在自己的國家做出原研藥”，都是?？?biāo)的夢想。

1998年，博士后學(xué)習(xí)結(jié)束后，面對留在美國任職的邀請，他沒有多想就婉拒了。

的確，那里的交通、居住、研究條件都很好，工資能拿到國內(nèi)的10倍。但那種漂泊感始終揮之不去，讓他覺得那是“別人的國家”。

回中國！回河南！

和同在美國工作的鄭州大學(xué)宋毛平老師商量后，兩人決定攜妻帶子，一起回國。在新藥研發(fā)上打破堅(jiān)冰，鐫刻上中國人的名字，這對科學(xué)家們來說絕不是高調(diào)，而是上學(xué)時(shí)就一點(diǎn)點(diǎn)搭建的夢想城堡。

“咱們國家有的是寶??！”當(dāng)年讀博士時(shí)，常俊標(biāo)對謝晶曦教授這句話一直念念不忘。他也像謝老師那樣，遍訪傳統(tǒng)中草藥，尋找創(chuàng)新之源。

讀博時(shí)，他從五味子中發(fā)現(xiàn)，這個(gè)扎根中國的常見中草藥在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)抗病毒方面，有很強(qiáng)的活性，但有用成分含量太少，難以開發(fā)成新藥。他對這些化合物進(jìn)行全合成，在國際上首次仿生合成了天然產(chǎn)物五味子醇甲。

盡管“蝸居”河南，這些年來?？?biāo)并不孤單。在他身邊，一群志同道合的人肩挨著肩，一起奔跑在實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的路上。這目標(biāo)，就是讓中國擁有更多有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥。

以阿茲夫定為例，不僅在中國，在美國、歐洲都已獲得專利授權(quán)。它獨(dú)特的“雙靶點(diǎn)”技術(shù)，形象來說，就是有兩套“殲滅”病毒的打法，如同導(dǎo)彈一樣，精準(zhǔn)進(jìn)入靶細(xì)胞，和那些在外周血液作用的進(jìn)口藥相比，它的服用劑量僅為百分之一，毒副作用大大降低。

最大限度地為患者祛其病、解其痛、減其負(fù)，這就是?？?biāo)的目標(biāo)，這就是他想做出的藥。

搞科研不是哪一個(gè)人的勝負(fù)。這些年河南創(chuàng)新環(huán)境越來越好，他一直在做各種努力，把越來越多優(yōu)秀的年輕人帶回來，為生命健康科學(xué)這個(gè)未來產(chǎn)業(yè)，留住更多新生力量。

鄭州大學(xué)藥學(xué)院副教授王曉娜是?？?biāo)團(tuán)隊(duì)的一員。2014年她從美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校完成學(xué)業(yè)后，在常俊標(biāo)的招徠下，決定回河南任教。

到鄭大報(bào)到的第一天，同一個(gè)辦公室的一位老師告訴她，她辦公桌倚靠的那塊墻面，原本有些剝落，是常教授找來膩?zhàn)印⒐ぞ?，自己?dòng)手批好的。

回國兩個(gè)多月后，她在國際頂級(jí)期刊《JACS》上刊發(fā)了一篇論文。由于主要研究是在國外完成的，她沒有多想，就署上了自己和國外導(dǎo)師的名字。后來一個(gè)熟人跟她說：常教授在好幾個(gè)場合推介你的論文，說是鄭州大學(xué)藥學(xué)院第一篇《JACS》，口氣特別自豪特別高興，就像他自己的文章一樣。

“常教授特別愿意看到年輕人超過他，這一點(diǎn)讓人心生崇敬?！蓖鯐阅日f。

從英國布里斯托大學(xué)留學(xué)歸來，到鄭大任職后，有幾年宋傳君沒有申請到課題經(jīng)費(fèi)，?？?biāo)就把自己的經(jīng)費(fèi)貢獻(xiàn)出來，買原料、添設(shè)備，盡力不讓實(shí)驗(yàn)室所有年輕老師為錢發(fā)愁。

更別提課題研究遇到困難時(shí)，只要去問?？?biāo)，他都會(huì)掏心掏肺給出建議，毫無保留。

孟勇剛從大三起，就跟著常俊標(biāo)做研究，“常老師對我們要求很嚴(yán)，該掌握的東西沒有掌握，他會(huì)不留情面提出批評?！彼€總是強(qiáng)調(diào)，不讓學(xué)生重復(fù)自己，要敢于提出新理論、開辟新領(lǐng)域、探索新路徑，不要做母雞羽翼下的小雞，要做虎、做豹，在科學(xué)探索的叢林中，走自己的路。

平時(shí)不愛說笑的?？?biāo)也有溫情一面。今年中秋節(jié)那天，很多學(xué)生留下來做實(shí)驗(yàn)，他一下子訂了30多個(gè)披薩，陪小年輕們吃了頓開開心心的午餐。

“能遇上這樣的帶領(lǐng)者很幸運(yùn)，能在這樣純粹、和諧的團(tuán)隊(duì)里搞研究，很幸福?！边@是年輕人發(fā)自內(nèi)心的聲音。

“良藥苦口，惟疾者能甘之?！?/p>

對藥物研發(fā)者來說，這是一句熟得不能再熟的古語。它深沉凝重，也令人燃燒沸騰。

沖破迷霧，從結(jié)構(gòu)式的千萬次拼接中，收獲自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，是一種甜。

研發(fā)更多新藥好藥，幫助患者重獲健康，是更大的甘甜。

只要人間還有病痛，研發(fā)者們就會(huì)開辟新的探險(xiǎn)路線。于苦旅中尋甘甜，雖萬難其猶未悔。

新的更高的山峰，正等待他和他們攀登。

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